【人物与科研】厦门大学叶龙武教授课题组:催化剂控制的基于炔酰胺[3,3]-σ重排的手性中环氮硫杂环多样性合成
导语
图1. 炔烃与手性亚砜的[3,3]-σ重排反应
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
叶龙武教授课题组简介
叶龙武教授简介
前沿科研成果
催化剂控制的基于炔酰胺[3,3]-σ重排的手性中环氮硫杂环多样性合成
图2. 底物普适性研究-1
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在此基础上,作者合成了手性亚砜基炔酰胺底物(+)-1a,发现在铜催化下产物的对映选择性得到了完全的保留。于是作者合成了一系列的手性底物(+)-1a−(+)-1t并在铜催化下研究了其普适性,发现除末端炔烃底物(+)-1n之外,其他所有底物中的手性都能完全传递到产物中去(图3)。另外,产物的绝对构型通过化合物(+)-2h的单晶结构进行确认(Figure 1)。
图3. 底物普适性研究-2
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
Figure 1. X-ray diffraction structure of compound (+)-2h.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
另一方面,作者在Brønsted酸催化下也对手性的亚砜基炔酰胺进行了底物普适性考察,以中等收率得到了一系列手性八元氮硫杂环化合物,其对映选择性也得到了较好的传递效果(图4)。产物的绝对构型通过化合物(-)-3h的单晶结构进行确认(Figure 2)。
图4. 底物普适性研究-3
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
Figure2. X-ray diffraction structure of compound (-)-3h.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
此外,作者还对该反应的动力学拆分条件进行了初步探索,最终在本课题组设计的大位阻双噁唑啉手性配体和铜的催化下得到了一定的结果。值得一提的是,使用手性磷酸作为催化剂时只能得到外消旋的八元氮硫杂环化合物(图5)。
图5. 铜催化的动力学拆分
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
最后作者对该两类手性中环氮硫杂环化合物进行了产物衍生化(图6)。模型产物(+)-2a和(-)-3a的酰胺基团与LiAlH4反应可以顺利地得到相应的还原产物4和7,分子内的硫原子也可以被过氧化物氧化,高效地得到相应的亚砜产物5和8,这两类环状亚砜具有优秀的非对映选择性且亚砜氧的朝向完全相反。此外,(+)-2a的保护基在碱性条件下可以顺利地脱除, (-)-3a的环上双键在氢化条件下几乎当量地得到还原产物9。
图6. 产物衍生化
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
结合理论计算和前期研究工作的结果,作者提出了基于[3,3]-σ重排的反应机理,并以生成化合物(+)-2a为例给出催化循环图(图7)。首先亚砜对被铜活化的炔酰胺部分亲核进攻生成六元环中间体 5,再经由椅式过渡态TSB-C发生立体专一的[3,3]-σ重排得到中间体C,其分子内的铜原子与保护基上的氧原子产生相互作用避免了烯醇中间体D的产生。随后分子内亲核进攻得到环丙烷中间体E,最终催化剂从保护基氧上解离得到产物(+)-2a并完成催化循环。在Brønsted酸催化中铜被氢所替代,因此在[3,3]-σ重排会后经去质子化得到相应的八元氮硫杂环化合物。
图7. 反应机理
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
综上所述,该工作从同一底物出发,通过不同催化剂的调控,利用手性转移策略,完全化学选择性、原子经济性地实现了两类中环氮硫杂环的不对称多样性合成,同时设计合成了新型双噁唑啉手性配体,初步实现了该反应的动力学拆分。此外,作者通过密度泛函理论(DFT)计算与机理实验研究了该反应的立体控制和化学选择的过程。 该研究工作主要由叶龙武教授课题组2018级博士生朱光宇和2017级直博生周吉佳完成,并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由吕鑫教授课题组硕士生刘立高完成。特别感谢生命科学学院邓贤明教授在生物活性测试方面提供的重要帮助。研究工作得到科技部重点研发计划项目(2021YFC2100100)、国家自然科学基金委(22125108, 22101238, 22121001, 92056104)、中国博士后科学基金(2020M680087)、福建省自然科学基金重点项目(2019J02001)、厦门大学校长基金(20720210002)、国家基础科学人才培养基金(J1310024)等资助。
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